Quando le persone sono portatrici della mutazione del gene MH, i loro corpi producono una versione anomala della proteina Huntingtina (spesso abbreviata in HTT) che fa funzionare male alcune cellule cerebrali e alla fine le uccide. Le persone nascono con il gene, ma la maggior parte è sana per molti anni e inizia a sviluppare segni e sintomi solo nella mezza età. Gli scienziati non comprendono appieno il motivo per cui il gene impiega così tanto tempo a far ammalare le persone, ma ciò suggerisce che una volta che avremo trattamenti efficaci esiste una reale possibilità che questo periodo libero dalla malattia possa essere prolungato. Ogni cellula del corpo produce la proteina Huntingtina espansa, ma il vero danno avviene in una sola parte del cervello, chiamata striato. I ricercatori stanno cercando di capire perché il danno è così specifico, ma si ritiene che la morte delle cellule nello striato del cervello porti a molti dei principali segni e sintomi della malattia. Sorprendentemente, non è ancora del tutto chiaro cosa faccia la versione sana della proteina Huntingtina, sembra che svolga molti lavori diversi nella cellula, ma il suo scopo principale non è ancora definito. Per studiare queste domande, molti scienziati utilizzano modelli animali – come topi, ratti, pecore o persino mosche – che sono stati geneticamente modificati per portare il gene della malattia MH. Lavorando con modelli animali i ricercatori possono effettuare studi più invasivi, come l’esecuzione di biopsie del tessuto cerebrale, che non sono possibili negli esseri umani.

Terapie per diminuire i livelli di Huntingtina

Ora ci sono alcuni trattamenti davvero interessanti in fase di sviluppo per la MH. Sono attualmente allo studio diversi nuovi metodi per ridurre la quantità di Huntingtina mutata nel corpo. Molti di loro coinvolgono silenziamento genico, che sono vari modi per impedire al gene mutante di produrre la proteina che causa la malattia. Queste tecniche sono entusiasmanti perché rappresentano un tipo di farmaco completamente nuovo e alcune sono già state testate su persone affette da altre malattie con risultati promettenti.

Uno di questi metodi, gli oligonucleotidi antisenso (o ASO), utilizza brevi tratti di DNA per riconoscere il gene MH e impedire la produzione della proteina Huntingtina mutante, una cosiddetta strategia di “riduzione dell’huntingtina”. Il recente studio di fase 3 Roche/Ionis stava valutando un approccio ASO, che aveva dimostrato per la prima volta che un farmaco poteva abbassare l’huntingtina nel sistema nervoso delle persone. Sfortunatamente lo studio è stato interrotto nel marzo 2021, ma questa prima dimostrazione che l’huntingtina può essere abbassata da un farmaco nell’uomo è estremamente importante; impareremo come farlo in sicurezza con gli ASO e come migliorare la loro progettazione.

Ora ci sono numerose altre terapie per abbassare l’huntingtina in fase di sperimentazione clinica sugli esseri umani o che lo saranno presto, inclusa una pillola che può abbassare l’huntingtina mutata! Puoi saperne di più su questi nuovi farmaci nelle Cartoline da Palm Springs .

Modificatori genetici

Le persone con MH hanno una forma mutante del gene Huntingtina che include una regione del DNA, la ripetizione CAG, che è più lunga di quanto dovrebbe essere. In media, le persone con versioni più lunghe di questo gene (coloro che hanno ripetizioni CAG più elevate) sviluppano i sintomi prima rispetto a coloro che ne hanno meno. Ma non è possibile prevedere quando qualcuno si ammalerà semplicemente osservando quante ripetizioni CAG ha; anche se due persone hanno lo stesso numero di ripetizioni CAG, una può sviluppare i sintomi molto prima dell’altra. Ciò significa che il gene dell’huntingtina non è l’unico che conta: anche altri geni nel genoma svolgono un ruolo e modificano il decorso della MH. Utilizzando campioni di sangue di quasi 14.000 persone con MH (la maggior parte dei quali partecipanti a Enroll-HD), la ricerca di questi modificatori genetici negli studi di associazione su tutto il genoma (GWAS) ha già identificato diversi geni che sembrano essere coinvolti. Comprendere come questi geni influenzano la progressione della MH fornirà grandi indizi su come sviluppare farmaci che la rallenteranno efficacemente e daranno alle persone molto più tempo libero dalla malattia. In effetti, alcune aziende biotecnologiche hanno già sviluppato nuovi farmaci per provare a fare questo e stanno pianificando di valutarli molto presto sugli esseri umani – scopri di più nella sezione Cartoline da Palm Springs.

Uno degli obiettivi principali di Enroll-HD è supportare questi studi clinici di nuovi farmaci che vengono sviluppati specificatamente per la MH, aiutando a costruire l'infrastruttura necessaria per condurre studi clinici nel modo più rapido e intelligente possibile